Чем опасно одно из самых доступных и известных в нашей стране обезболивающих, против каких видов боли оно эффективно, как бьются за жизнь пациентов медики-исследователи с фармкомпаниями и друг с другом, почему Швеция сперва запретила Анальгин, потом разрешила, а потом — опять запретила, читайте в материале Indicator.Ru из рубрики «Чем нас лечат».
Лекарства, призванные бороться с болью, жаром и воспалением, — одни из самых востребованных на фармацевтическом рынке. Они лежат в любой аптечке и часто отпускаются без рецепта в России, но в реальности многие из них могут серьезно угрожать здоровью, особенно если не взвесить предварительно все плюсы и минусы такого лечения и не учесть факторы риска.
Героем сегодняшнего выпуска рубрики «Чем нас лечат» стал знакомый всем Анальгин — дешевое и доступное обезболивающее и жаропонижающее. Возможно, вы удивитесь, но оно запрещено к продаже в Западной Европе и США, а также нескольких других странах.
Из чего же, из чего
Действующее вещество Анальгина называется метамизол.
Впервые его синтезировал в 1920 году Людвиг Кнорр, который также известен тем, что открыл и изучил несколько нестероидных противовоспалительных препаратов, например антипирин; интересовали его и свойства морфина и кодеина.
В начале XX века не было стольких правил и сложных процедур утверждения препарата, как сейчас, поэтому лекарство начали производить всего через два года после его открытия. На Западе препарат на основе метамизола называется Дипирон.
Молекула метамизола. Желтым обозначены атомы серы, серым — углерод, красным — кислород, синим — азот, белым — водород
Ученые до конца не установили точный механизм работы этой молекулы, но, предположительно, метамизол блокирует синтез простагландинов в головном и спинном мозге.
Душещипательную историю о том, что причины боли и воспаления кроются именно в их неправильном поведении после встречи с сестрами-циклооксигеназами, мы уже рассказывали в статье о Нурофене.
Однако метамизол не так трудолюбив, как наши предыдущие герои: он не идет подавлять восстание недовольных простагландинов лично, а посылает свои производные.
Не был он замечен и в связях с находящимися в клетках центральной системы каннабиноидными рецепторами первого типа, в которых обвиняются вещества из конопли, а также парацетамол. Хотя какое-то влияние на эту систему он, скорее всего, оказывает. Другие авторы, наоборот, утверждают, что, хотя сам Анальгин там не работал, его подчиненные-метаболиты вполне могли бы воздействовать на каннабиноидные рецепторы первого типа по его «наводке».
Кохрейновское сотрудничество посвятило нашему герою обзор, в котором рассматривались исследования среднего и высокого качества, оценивавшие способность метамизола помогать от постоперационной острой боли. Несмотря на путаницу, обзор подтверждает: это лекарство действительно работает.
Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения.
Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.
По сравнению с плацебо, которое помогало только 30% пациентов, однократная доза метамизола в количестве 500 мг улучшила состояние 70% участников исследования. Правда, насчет сравнения действующего вещества Анальгина с другими обезболивающими у авторов остались сомнения: слишком неоднозначные получились результаты, да и выборки пациентов небольшие.
Доказано и действие Дипирона (Анальгина) против острых приступов боли (например, после удаления зуба мудрости) и при почечной колике. В последнем случае ученые также доказали, что внутривенные уколы помогают лучше внутримышечных.
Побочные эффекты
Анальгин может быть опасен совсем с другой стороны: он не нравится нашим гранулоцитам — одному из типов лейкоцитов. С ними связан побочный эффект длительного приема препарата — агранулоцитоз, то есть падение уровня гранулоцитов до 5% или даже ниже.
Гранулоциты — это зернистые лейкоциты, белые клетки крови, для которых характерно хорошо заметное ядро и крупные гранулы внутри. В каждом кубическом миллиметре нашей крови можно найти около 2-6 тысяч таких клеток. Их цель — борьба с инфекциями, или иммунная защита рубежей нашего организма. Агранулоцитоз может быть связан с воздействием Анальгина на каннабиноидные рецепторы второго типа.
Существует научное подтверждение этой мысли. Ученые из Германии, США и Италии доказывают, что вещества, образующиеся в результате расщепления метамизола способны связывать оба каннабиноидных рецептора. Также они доказывают, что эти вещества реагируют с циклооксигеназами первого и второго типов как в пробирке, так и в живой ткани.
Когда ряды иммунных защитников настолько прорежены, организм становится уязвим перед многими бактериальными и грибковыми инфекциями.
Стоматит, язвы слизистых оболочек, лихорадка, боли в горле и суставах — первые неприятные проявления этого состояния. Из-за него может развиться отек гортани и даже удушье.
Такой набор клинических признаков может запутать врача, поэтому правильно определить причину этих проявлений удается не всегда.
При осложнениях возникает нетипичная форма пневмонии, которую трудно диагностировать из-за отсутствия кашля и мокроты, некротическая энтеропатия (поражение стенок кишечника, боль и вздутие в животе, жидкий стул), которая может привести к смерти пациента, если бактерии из его кишечника попадут в кровь. Также при тяжелом агранулоцитозе может развиться токсический гепатит — тяжелое поражение ткани печени.
Правда, о том, насколько часто прием Анальгина приводит к этому заболеванию, ученые продолжают спорить.
Первые статьи о вреде Анальгина стали выходить еще в конце 1960-х, и одна из них как раз и вызвала переполох в среде зарубежных медиков: по данным этой статьи, 0,79% пациентов, принимавших Дипирон, получали впридачу и агранулоцитоз, а треть из заболевших агранулоцитозом умерла.
После этого в Великобритании Анальгин-Дипирон был запрещен. Примеру Соединенного Королевства последовали и другие страны, где лекарства на основе метамизола исчезли из аптек в семидесятых.
В то же время в Восточной Европе и Латинской Америке легко и свободно продавали те же препараты, считая их безопасными анальгетиками.
Поэтому европейцы не унялись и продолжили искать улики, которые подтвердили бы причастность метамизола к возникновению агранулоцитоза или оправдали бы лекарство.
Было проведено международное исследование, где поучаствовали представители семи европейских городов и Иерусалима, но масштабные поиски, длившиеся шесть лет, привели к довольно скромной цифре: 1 случай на 1,1 миллиона пациентов в неделю.
Выглядит как отличное алиби, если не учитывать, что в него включались лишь пациенты в стационаре, а под контролем были больные агранулоцитозом, у которых узнавали, пили ли они метамизол. При этом случай — показатель, который использовали ученые, — довольно необычен.
Если пересчитать те же данные на год, цифра будет совсем иной — 20 000.
Немало предвзятости усмотрели в этих исследованиях коллеги из Латинской Америки: по их мнению, оценки риска при употреблении препарата сильно завышены.
Так, врачи из Сан-Паулу никаких особенных опасностей в применении этого лекарства не нашли и заявили, что риск развития агранулоцитоза он, конечно, повышает, но так слабо, что этим можно пренебречь, не оставляя людей без доступного лекарства.
Провели они и еще одно исследование, включив уже и Мексику с Аргентиной, но результаты получили те ж. Правда, автор российского обзора Мария Авксентьева отмечает, что это исследование было профинансировано корпорацией, поглотившей производителей метамизола. В обоих исследованиях риск агранулоцитоза составлял около половины человека на миллион в год.
Запретили препарат и шведы. После масштабного европейского проекта они вернули его в аптеки снова, но не просто так, а с целью изучения.
Показания стали у́же: только для краткосрочного применения при почечных и печеночных коликах и острой боли после операций, а потом медики стали регистрировать побочные эффекты.
Потом результаты убедили шведских врачей, что опасность есть, и в 1999 году препарат запретили снова.
20 лет изучали влияние медикаментов на агранулоцитоз голландцы, которые тоже сочли метамизол опасным для применения1096-8652(199803)57:3%3C206::AID-AJH4%3E3.0.
CO;2-Z/abstract?systemMessage=Wiley+Online+Library+will+be+unavailable+on+Saturday+01st+July+from+03.00-09.00+EDT+and+on+Sunday+2nd+July+03.00-06.00+EDT+for+essential+maintenance.
++Apologies+for+the+inconvenience), хотя и на небольшом количестве случаев.
В обзоре от барселонских врачей в списке повышающих риск агранулоцитоза лекарств метамизол занял четвертое место, причем победителей с этого «пьедестала почета» почему-то никто не собирается запрещать. Лидировал в списке, кстати, метимазол, используемый для коррекции слишком активно работающей щитовидной железы (вот как важно не путать названия).
В последние годы появилось еще несколько статей на эту тему. Авторы еще одного систематического обзора, рассмотрев 22 статьи о побочных эффектах метамизола, также подтвердили, что риск агранулоцитоза повышен, правда, его уровень сильно варьируется от одного исследования к другому.
В другом масштабном исследовании однократного применения метамизола против постоперационной боли ученые оценивали побочные эффекты этого лекарства в группе из 1177 детей до шести лет. Препарат вводили однократно и внутривенно, и никаких признаков агранулоцитоза у пациентов не было обнаружено.
Эти же данные для взрослых подтверждает обзор, оценивший данные 79 исследований.
Учитывая 77 отчетов из Швейцарии и 1417 международных, подвела свой итог и Всемирная организация здравоохранения: согласно выводам ее экспертов, риск составляет 0,46-1,63 на миллион человеко-дней использования.
Таким образом, большинство результатов сводится к тому, что не стоит употреблять препараты на основе метамизола долгое время, хотя, по некоторым данным, однократный прием может быть относительно безопасен.
Как бы то ни было, иммигранты из Латинской Америки в США продолжают принимать метамизол нелегально, ругаясь на местное законодательство, а некоторые ученые предполагают, что препарат сильнее влияет именно на распространенные в Европе гаплогруппы, поэтому латиноамериканцам и азиатам достается гораздо меньше.
Indicator.Ru рекомендует: применять можно, но не в течение долгого времени
Данные научных исследований указывают на относительную опасность препарата при долгосрочном применении, хотя с этой точкой зрения согласны не все ученые. При этом во многих развитых странах препарат либо изъят из обращения, либо отпускается строго по рецепту, но в других — свободно продается, как и в России.
Что же делать? Для подстраховки лучше все же внять предостережениям и если и пить Анальгин, то при острых приступах боли, но никак не затяжной, хронической.
Также можно сделать выбор в его пользу, если другие обезболивающие не помогают или не подходят, но тоже не увлекаться этим препаратом и не принимать его больше нескольких дней подряд.
Постоянный прием анальгетиков может быть опасен: одни, как многие нестероидные противовоспалительные препараты, повышают риск инфаркта и желудочно-кишечного кровотечения, другие, как Анальгин, могут критически понизить уровень иммунных клеток, разновидности лейкоцитов, в крови. А если это произойдет, вы станете беззащитны перед рядом серьезных заболеваний, что может привести и к пневмонии, и к гепатиту, и к летальному исходу в конце этой эпопеи.
Но всегда помните, что заглушить боль — еще не значит победить саму болезнь. Поэтому лучше постараться узнать причину проблемы и устранить ее, если боль не проходит через пару дней, чем неделями пить анальгетики, закрывая глаза на возможную угрозу своему здоровью не только от них самих, но и от того, что за «лечением» симптомов вы забываете о самой болезни.
А если вы все-таки пьете Анальгин, внимательно прислушивайтесь к своему здоровью: даже сильный стоматит и повышение температуры могут оказаться тревожным знаком, после которого лучше пойти к врачу и попросить направление на анализ крови, чтобы эти самые лейкоциты вам посчитали.
Данная статья была опубликована в журнале «Идикатор» 29.06.17.
Екатерина Мищенко
Анальгин – эффективное болеутоляющее средство
Анальгин – широко распространенный медикаментозный препарат, который отличается доступной ценой. Он относится к группе нестероидных противовоспалительных средств. Его особенность – выраженные болеутоляющие и жаропонижающие свойства.
Содержание:
- От чего помогает анальгин
- Противопоказания и побочные реакции
- Дозировка
Лекарственное средство производится в ампулах для внутри мышечного введения и в таблетках. Вторая форма является более востребованной. В одной таблетке препарата содержится 250 или 500 мг метамизола натрия. Активное вещество обеспечивает сильный анальгезирующий, жаропонижающий и противовоспалительный эффект. Оно быстро всасывается в ЖКТ и впоследствии выводится почками.
От чего помогает анальгин
Вопрос, от чего помогает анальгин, встречается очень часто. Спектр применения данного лекарственного обезболивающего средства чрезвычайно широкий. С его помощью снимают боли различной этиологии, в частности:
- После травмирования или оперативных вмешательств.
- Вызванные спазмами мышц внутренних органов.
- Обусловленные развитием опухолевых процессов.
Как указывает анальгин инструкция показано средство для облегчения состояния пациентов при хронических болевых ощущениях различной интенсивности.
Он позволяет стабилизировать состояние организма, когда невозможно провести другие эффективные лечебные мероприятия.
Применяют анальгин, инструкция по применению указывает на это, с целью понижения высокой температуры при инфекционных заболеваниях, если это не удалось сделать другими жаропонижающими препаратами.
Конкретно анальгин от чего помогает перечислить довольно трудно в силу широкого спектра применения лекарства. Наиболее часто принимают таблетки при головной и зубной боли. Он доказал свою эффективность при невралгии и миалгия. В комплексе со спазмолитическими препаратами анальгин облегчается состояние пациента при почечной и желчной колике.
Противопоказания и побочные реакции
Основным противопоказанием для приема лекарственного средства является гиперчувствительность к активному компоненту в его составе. Категорически запрещается лечение препаратом в 1 триместре беременности.
По возможности воздержаться от его приема нужно и в другие периоды вынашивания ребенка и при грудном вскармливании до достижения ребенком 3-месячного возраста.
Не назначают препарат детям до 10 лет, а до совершеннолетия при использовании лекарства следует проконсультироваться предварительно с доктором.
Следует отказаться от лечения анальгином при угнетении кроветворения. В частности противопоказанием является агранулоцитоз, который характеризуется изменениями периферической крови. Это сопровождается тяжелыми симптомами: слабостью, кровотечениями, проблемами с пищеварительной системой и пр.
Категорически запрещено использовать анальгин для снятия острых болей в области живота до определения причин их возникновения. Не рекомендуют использовать лекарственное средство также при следующих патологиях:
- Почечной или печеночной недостаточности.
- Анемии.
- Лейкопении.
- Бронхиальной астме.
- Пиелонефрите и гломерулонефрите
При несоблюдении противопоказаний и передозировке могут возникнуть опасные аллергические реакции. Часто это проявляется сыпью на кожных покровах и отеком Квинке. В редких случаях развивается анафилактический шок, синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона.
Длительное время принимать анальгин для обезболивания нельзя. В противном случае можно спровоцировать нарушения формулы крови. В значительной степени увеличиваются риски развития лейкопении или тромбоцитопении.
Другие возможные побочные реакции организма:
- Приступ бронхоспазма.
- Снижение артериального давления.
- Сбои в работе почек.
При любых негативных побочных реакциях следует отказаться от приема препарата. Желательно сообщить об этом лечащему доктору и проконсультироваться по поводу возможной замены обезболивающего препарата.
Передозировка фиксируется при использовании лекарства в течение недели в больших дозах с целью снятия болевого синдрома.
В этом случае может возникнуть тошнота и сильная рвота, снижение артериального давления и одышка, бред и нарушение сознана, а также многие другие опасные нарушения состояния организма.
Следует в срочном порядке выполнить промывание и принять солевые слабительные. Показан усиленный питьевой режим и прием абсорбентов. В тяжелых случаях понадобиться проведение гемодиализа.
Дозировка
Только при невозможности принимать таблетки по каким-либо причинам показаны внутримышечные или внутривенные инъекции. Разовая доза составляет 1-2 мл 50% раствора метамизола натрия. Суточная доза не доза не должна превышать 4 мл.
Для снятия болевого синдрома рекомендуют принимать таблетку 500 мг. При острой боли дозу разрешено разово увеличить до 2 таблеток. В сутки можно принять не более 4 таблеток, разделенных на 2- 3 приема. Длительность терапии не должна превышать 5 дней. В качестве жаропонижающего средства анальгин принимают на протяжении не более 3 дне.
При соблюдении рекомендаций по дозировке полностью исключаются проблемы с концентрацией внимания и скоростью реакций. Поэтому при применении анальгина с целью снятия болевого синдрома ограничений по поводу вождения автомобиля нет. Опасности возникают только при использовании больших доз.
При использовании лекарственного препарата следует учитывать, что токсические эффекты могут быть усилены другими ненаркотическими анальгетиками.
Также нежелательно использовать анальгин одновременно с трициклическими антидепрессантами и противозачаточными средствами. Уменьшают эффективность препарата барбитураты и фенилбутазон, а усиливают — седативные средства и транквилизаторы.
Категорически запрещено употребление алкогольных напитков при обезболивании анальгином.
Анальгин — угроза для здоровья или оружие против боли
Анальгин — угроза для здоровья или оружие против боли
Лекарство «Анальгин», думаю, известно практически каждому человеку. То, что этот препарат содержит действующее вещество «метамизол натрия» наверняка знают только медицинские работники и некоторые увлеченные медициной люди.
Препарат относится к группе НПВС — нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Он является одним из наиболее сильных анальгетиков и антипиретиков (снижает повышенную температуру тела), а так же оказывает спазмолитическое действие – расслабляет гладкую мускулатуру желчных и мочевыводящих путей.
Существует в виде таблеток и растворов для парентерального введения. Однократная доза 500 мг, максимальная суточная доза 3 грамма (6 таблеток по 0,5 г). Эффект начинается через 20-30 минут после применения, и максимума достигает через 4 часа.
Анальгин очень популярен в нашей стране. Его покупают и принимают в форме самолечения люди при различных состояниях – боли разного происхождения, лихорадка, желчная колика, приступы мочекаменной болезни. Популярность его объясняется быстротой купирования неприятных симптомов и соответственно возможностью не ходить на прием к врачу, продолжать работу и занятия спортом.
Однако давайте выясним, так ли все безоблачно.
Чем опасен анальгин?
Препарат был внедрен в медицинскую практику в 1921 году и стал выпускаться в других странах под названиями дипирон, новалгин, метампирин, норамидопирин, сульпирин и т.д.
Благодаря своим выраженным противоболевым и противолихорадочным эффектам получил очень широкое применение.
Однако спустя несколько лет было выявлено, что использование этого препарата может спровоцировать развитие агранулоцитоза.
Агранулоцитоз — это состояние, сопровождающееся резким угнетением костного кроветворения, в большей степени страдают лейкоциты – белые кровяные тельца. Мы знаем, что они борются с инфекцией в организме.
Таким образом, организм резко терял способность сопротивляться инфекциям. Это состояние крайне опасное, и без медицинской помощи иногда заканчивается летальным исходом (вероятность около 7%).
Агранулоцитоз может возникнуть не только при длительном, но и при кратковременном курсе лечения анальгином (мене 10 дней).
Кроме этого препарат вызывал такие серьезные осложнения как анафилактический шок, лекарственные гепатиты, нефриты, поражения сосудов. Смертность от последнего осложнения достигает даже при своевременной медицинской помощи 30-50%.
По этим причинам препарат был запрещен к применению во многих странах. Первыми странами, которые отказались от применения анальгина были Австралия, Норвегия, США.
В Швеции отношение к препарату менялось время от времени, однако безрецептурный отпуск этого препарата был запрещен всегда. В Германии анальгин применяют только у послеоперационных больных, больных онкологическими заболеваниями и при лихорадке, в случае если другие меры неэффективны.
В этой стране врач, назначивший препарат без показаний может понести уголовную ответственность. В общей сложности на сегодняшний день около 40 стран приняли какие либо меры по отношению к отпуску анальгина – от ограничений до полного запрета (15 стран).
В тех странах, где препарат оставлен в некоторых лекарственных формах, запрещены все комбинированные препараты, содержащие анальгин со спазмолитиками.
Применение анальгина, меры предосторожности
Однако в таких странах, как Болгария, Россия и страны СНГ препарат активно используется. Болгария применяет его в большей степени потому, что сама же его изобрела и подарила его миру. В России препарат выпускается, продается и применяется очень широко.
Распространены комбинированные формы, в том числе и со спазмолитиками. На сегодняшний день в Государственном Реестре лекарственных средств Российской Федерации содержатся аж 146 препаратов содержащих анальгин, и различные комбинированные препараты, в состав которых он входит.
Это всем известные препараты, такие как Андипал, Спазган, Тетралгин, Брал, Пенталгин и т.д. Эти препараты рекламируются СМИ, продаются в аптечной сети без рецепта. Единственным ограничением этого препарата в нашей стране является ликвидация его из списка бесплатного оснащения льготников в 2009 году.
Причиной популярности этих препаратов, как уже я писала, являются быстрое наступление эффектов – купирование боли и лихорадки.
Таким образом, в нашей стране каждый решает сам для себя, стоит ли принимать анальгин. Конечно, от однократного приема препарата побочные эффекты появляются крайне редко. Больше осложнений возникает при курсовом его приеме без выяснения причины боли и лихорадки. Однако если уж так вышло, что врач недоступен и вы решили принять анальгин, необходимо соблюдать следующие правила:
- Нельзя комбинировать его с другими препаратами. Покупайте лекарство, которое содержит только метамизол натрия.
- Не превышать разовую дозу в 1 г и суточную в 3 г. Одна таблетка содержит 0,5 г.
- Не смешивать с алкоголем.
- Детям данный препарат противопоказан. Для них существуют парацетамол и ибупрофен.
- При первой же возможности обратиться на прием к доктору и проверить общий анализ крови для исключения развития агранулоцитоза.
Фарматека » проблемы безопасности анальгина
Рассматриваются побочные эффекты метамизола натрия (Анальгин, Дипирон) и его регулирование в различных странах. Отмечается высокая частота ассоциируемого с применением метамизола агранулоцитоза, другим опасным для жизни побочным эффектом препарата является анафилактический шок.
В настоящее время регуляторные меры по ограничению использования метамизола введены в 40 странах, в 19 из них запрещены или не разрешены к применению всего его препараты и лекарственные формы.
В последние годы ограничения на метамизол начинают вводиться и в восточноевропейских странах, где этот анальгетик до сих пор широко и бесконтрольно используется.
Метамизол натрия (Дипирон, Анальгин) – производное пиразолона с анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, появился на фармацевтическом рынке в 1921 г. и широко использовался во всем мире как безрецептурный препарат. В 60-х гг.
стали появляться сведения о том, что, подобно другим пиразолонам, метамизол может вызывать серьезные побочные реакции, включая летальные исходы, прежде всего, вследствие поражения системы кроветворения.
Агранулоцитоз, развивающийся у некоторых пациентов при пероральном и внутривенном введении метамизола натрия, послужил причиной его отзыва с фармацевтического рынка многих стран, однако в других – он продолжает широко использоваться, в т.ч. и как безрецептурное средство [1].
Производители препарата – немецкие фармацевтические компании Hoechst и Boehringer-Mannheim настаивали на безопасности метамизола и утверждали, что миелотоксические реакции при его применении встречаются крайне редко.
С целью определения частоты агранулоцитоза компании организовали большое международное эпидемиологическое исследование – International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study (IAAAS) [2]. По его данным, частота агранулоцитоза, ассоциируемая с использованием метамизола, составила примерно 1:1000000.
Однако результаты исследования IAAAS, обнародованные в 1986 г., были подвергнуты сомнению во многих публикациях, в связи с ошибками в сборе данных и неадекватным надзором. Кроме того, неправильно проводился сам расчет частоты миелосупрессивного эффекта.
При расчете был использован показатель «одна неделя применения» вместо показателя «количество случаев в год» [3]. Если пересчитать результаты с применением последнего показателя, то 1 случай агранулоцитоза приходится на 20 тыс. случаев применения препарата в год, т.е. частота осложнения составляет 1:20000 [3].
В ФРГ, по данным исследование IAAAS, в 1985 г. было зарегистрировано около 100 случаев агранулоцитоза, связанных с применением метамизола. За этот период препарат был назначен примерно 3 миллионам пациентов, получившим приблизительно 10 миллионов упаковок.
По расчетам, 1 случай агранулоцитоза приходился на 30 тыс. пациентов, применявших препарат [4]. Эти данные стали основанием для введения регуляторных мер. В 1986 г.
в ФРГ был запрещен безрецептурный отпуск метамизола натрия, а его применение было ограничено следующими показаниями [4]:
- острая сильная боль вследствие травмы или оперативного вмешательства;
- боль при коликах;
- боль при злокачественных новообразованиях или другие сильные боли, хронические боли при отсутствии эффекта или наличии противопоказаний к другим терапевтическим средствам;
- высокая температура, которую не удается снизить другими средствами.
Впоследствии в Германии были запрещены все комбинированные препараты, содержащие метамизол натрия.
Причиной запрета послужило опасение, что при назначении комбинации врачи не всегда учитывают риск осложнений, связанных с отдельными ингредиентами, входящими в ее состав.
Кроме того, результаты клинических исследований показали, что комбинации метамизола натрия с питофеноном и другими спазмолитиками не имеют каких-либо преимуществ по сравнению с одним метамизолом.
Однако торговые наименования комбинированных препаратов были настолько популярны, что немецкие производители комбинаций, изъяв из их состава спазмолитик, сохранили за монокомпонентными средствами популярные названия комбинаций.
Более того, в инструкции фирмы Hoechst в описании фармакологических свойств монокомпонентных Баралгана М и Баралгина М сохранилось указание на спазмолитическое действие, которым метамизол не обладает. Такая информация в 1998 г. поступила из Индии на интернетовскую конференцию «E-Drugs».
К сожалению, в том же году ее опубликовали и некоторые популярные российские справочники лекарственных средств.
Применение метамизола было строго ограничено или запрещено во многих странах.
В частности, в документе ВОЗ «Объединенный перечень продуктов, потребление и/или продажа которых была запрещена, которые были отозваны, строго ограничены к применению или не разрешены правительствами» («Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by Governments» 1987 г.) опубликованы сведения о том, что метамизол натрия запрещен или ограничен к применению в Австралии, Норвегии, Филиппинах, США, Италии, Дании, Саудовской Аравии, Бангладеш, Германии, Египте, Израиле, Греции, Мексике, Перу, Сингапуре, Швеции и Венесуэле.
Первой страной, запретившей импорт метамизола, стала Австралия (1965 г.). В дискуссии, развернутой по запросу молдавского центра лекарственной информации DrugInfo на конференции «E-Drugs» в 2002 г., представитель Австралии высказал мнение о том, что в настоящее время мало кто из австралийских врачей знает о существовании такого препарата, как метамизол натрия.
В Норвегии применение метамизола запрещено в 1976 г. В 1977 г. в Филиппинах запрещен его рецептурный отпуск. Использование (только под тщательным контролем врача) ограничено случаями серьезных и угрожающих жизни ситуаций, когда другие жаропонижающие препараты неэффективны. В инструкцию по применению включено предупреждение о риске развития фатальных агранулоцитозов.
В том же году Агентство по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (FDA) не разрешило применение препарата, несмотря на его высокую эффективность в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства.
Это решение было обусловлено тем, что фатальный агранулоцитоз невозможно предусмотреть и предупредить даже при частом контроле картины крови, так как он может развиться в течение нескольких часов после приема препарата.
FDA пришло к выводу о том, что потенциальный риск от применения метамизола значительно превышает его пользу.
В Кувейте в 1978 г. запрещены все лекарственные формы метамизола, кроме инъекционных, которые можно использовать в экстренных ситуациях. В 1979 г.
в Италии изъяты с рынка инъекционные препараты, содержащие более 1 грамма метамизола, и включающие его комбинированные препараты для внутривенного введения, а в Дании запрещены все метамизол-содержащие препараты для системного применения. В 1980 г. аналогичное решение принято Саудовской Аравией.
Однако в последнем случае причиной запрета стал не агранулоцитоз, а сообщения о развитии у больных анафилактического шока. Возможный риск анафилактического шока послужил основанием и для запрещения регистрации препаратов, содержащих более 1 г метамизола, в Египте (1983 г.).
Данному побочному эффекту метамизола уделяется значительно меньше внимания, чем угнетающему действию на костный мозг. Однако результаты мониторинга побочных реакций в больницах Германии свидетельствуют, что сосудистый шок, вызванный метамизолом, наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз [4]. Смертность при этом составляет 30-50%.
Важно отметить, что вследствие разрушения клеток сосудистого эндотелия, обусловленного их гиперчувствительностью к метамизолу, артериальное давление не удается поднять ни с помощью кровезаменителей, ни сосудосуживающих препаратов.
В Германии одной из причин запрета инъекционных комбинированных препаратов метамизола явилась смерть от анафилактического шока председателя Комитета по лекарствам Германской медицинской ассоциации, вызванная одним из них.
Метамизол может вызывать и другие побочные эффекты, связанные с иммунными нарушениями: гепатит, альвеолит, интерстициональный нефрит, пневмонию и серьезные кожные реакции – синдромы Лайелля (токсический эпидермальный некролиз) и Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) [5].
В авторитетном международном справочнике лекарственных средств MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia (Thirtieth Ed., 1993) говорится, что в связи с риском серьезных побочных реакций применение метамизола оправдано только в угрожающих жизни ситуациях, когда отсутствует альтернатива.
Во многих странах, где применение метамизола ограничивается, он используется именно с этой целью, например, для облегчения боли у больных с терминальными состояниями или для лечения гиперпирексии (табл.).
В последние годы перечень государств, в которых ограничено или запрещено использование метамизола натрия, постоянно расширяется. Регуляторные меры по отношению к метамизолу введены примерно в 40 странах. Есть страны, в которых он никогда не был зарегистрирован, например, Великобритания.
Среди западноевропейских государств метамизол относительно широко представлен на фармацевтическом рынке Франции: в виде монокомпонентного препарата он зарегистрирован под 2 торговыми наименованиями, в виде комбинаций – под 5 (из них 2 комбинации с кофеином, 2 – со спазмолитиками и 1 – с кодеином).
Однако в большинстве стран Западной Европы запрещены как монокомпонентные, так и комбинированные препараты метамизола.
В мире уже существует опыт «двойного» запрещения препарата. На шведском фармацевтическом рынке метамизол присутствовал с 1934 г. по 1974 г. В 1974 г.
, по рекомендации Агентства по лекарственным средствам, он был добровольно изъят с рынка производителями, в связи с побочными эффектами и, в первую очередь, риском агранулоцитоза.
По подсчетам, частота агранулоцитоза составила в Швеции 1:3000 [6].
Однако в 1995 г., с учетом результатов большого эпидемиологического исследования, о котором упоминалось выше, регуляторные органы страны пришли к заключению, что метамизол является эффективным, дешевым и достаточно безопасным средством.
Это послужило основанием для его повторного разрешения при условии тщательного контроля за побочными реакциями.
Метамизол был зарегистрирован для применения по ограниченным показаниям: кратковременное контролирование острой умеренной или тяжелой боли, возникающей при повреждении тканей, например, вследствие хирургических вмешательств или колик мочевыводящих и желчевыводящих путей.
После повторного разрешения в шведское Агентство по лекарственным средствам поступило 7 сообщений о развитии агранулоцитоза при использовании метамизола, из них в 6 случаях препарат принимали внутрь.
Согласно заключению Агентства, частота агранулоцитоза составила 1:1700, оказавшись значительно выше предполагаемой. В 1999 г.
, на основании результатов мониторинга побочных реакций, метамизол был повторно отозван с фармацевтического рынка Швеции.
В настоящее время шведским Агентством по лекарственным средствам опубликованы полные данные [7], которые позволяют считать, что ассоциированный с метамизолом агранулоцитоз встречается еще чаще – 1: 1439.
Всего в стране зарегистрировано 52 случая серьезных поражений крови под влиянием метамизола, 15 из которых имели летальный исход. Агранулоцитоз наблюдался в 43 случаях (10 летальных исходов).
Эти данные очень близки к полученным в 50-е гг. в отношении аминопирина.
Как следует из таблицы, метамизол натрия запрещен не только в западноевропейских странах, Северной Америке и Австралии. Его применение не разрешено во многих развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки.
В целом (с разными формулировками) все препараты и лекарственные формы метамизола запрещены или не разрешены к применению в 19 странах. Единственным регионом, где метамизол продолжает широко использоваться, остается Восточная Европа, включая республики бывшего Советского Союза и страны, входившие в соцлагерь.
Исключение составляет бывшая Чехословакия, где применение всех препаратов, содержащих метамизол, было взято под контроль еще в 1992 г.
В Монголии, помимо коммерческих препаратов метамизола (Анальгин), в аптеках вручную фасуются большие его упаковки, продающиеся без рецепта. В Хорватии, по данным B.
Vrhovac, теоретически метамизол относится к рецептурным препаратам, но на практике его можно свободно купить в любой аптеке.
Анализ историй болезни пациентов, находившихся в одном из гематологических отделений хорватской клиники с диагнозом агранулоцитоз, показал, что 25% пациентов принимали метамизол.
В Болгарии метамизол (Анальгин) относится к числу наиболее часто назначаемых препаратов, что частично объясняется тем, что страна является одним из основных его производителей. Аналогичная ситуация сложилась в России и республиках бывшего Советского Союза.
В основе широкого распространения метамизола в этих странах лежат, по-видимому, три взаимосвязанных фактора: 1) традиционное для Восточной Европы предубеждение по отношению к анальгетикам опиоидного ряда (с этой проблемой столкнулись во время войны в Боснии); 2) исторически сформировавшиеся предпочтения врачей и потребителей лекарств и 3) сильное влияние производителей метамизола в этом географическом регионе.
Часто метамизол поступает в бывшие страны соцлагеря в качестве гуманитарной помощи. Доноры утверждают, что он является альтернативой опиоидным анальгетикам, которые не могут быть переданы как гуманитарная помощь.
В последние годы в странах СНГ и республиках Балтии наблюдаются некоторые позитивные изменения. Так, в Армении с 2000 г. прекращена регистрация таблеток и инъекционных растворов метамизола [8].
Последние заменены на растворимый аспирин. Однако зарегистрированный ранее метамизол (Анальгин) будет оставаться на рынке до окончания срока регистрации.
Комбинированные препараты, содержащие метамизол, все еще продолжают регистрироваться.
В Литве в сентябре 2000 г. Государственное Агентство по контролю медикаментов отказало, из соображений безопасности, в перерегистрации комбинированных препаратов, содержащих метамизол натрия, фенпиверина бромид и питофенона гидрохлорид [9].
В Молдове активную борьбу за изъятие метамизола ведет информационный центр DrugInfo, широко использующий возможности выпускаемого им бюллетеня [4].
Проблемы безопасности анальгина неоднократно поднимались А.В. Астаховой на страницах российского бюллетеня «Безопасность лекарств» и в других периодических изданиях. Как свидетельствует международный опыт, информированность врачей и потребителей лекарств о серьезных побочных реакциях метамизола может привести к значительному снижению объемов его потребления.
Так, ретроспективный анализ карт амбулаторных больных, проведенный в одном из медицинских учреждений Камеруна, показал, что в 1992 г. Дипирон (метамизол), содержался в 48% назначений. В конце 1992 г. независимый бюллетень (Precriber’s bulletin) опубликовал большой обзор о Дипироне.
Этот номер бюллетеня был разослан всем врачам, медицинским сестрам, акушеркам и фармацевтам. В результате, в 1993 г. количество назначений Дипирона в том же медицинском учреждении снизилось до 9% [10]. Рассмотрение метамизола, в частности, содержащих его комбинированных препаратов, стоит в планах Фармакологического комитета России.
В частности, Комитет принял решение о запрещении безрецептурного отпуска Анальгина для применения в возрасте до 15 лет. Однако, наряду с регуляторными мерами, в этом направлении следует проводить и большую образовательную работу, поскольку, как уже указывалось выше, существуют мощные факторы, противодействующие введению ограничений на применение анальгина в России.
К последним попыткам оставить метамизол на восточноевропейском рынке можно отнести теорию этнических различий в реакциях на препарат.
- Pharmaceuticals restrictions in use and availability. WHO Pharmaceuticals Letter, 1999, N 1-2.
- The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. JAMA 1986;256:1749-57.
- Schonhofer PS. Dipyrone (metamizol): Восстановленный к доброй славе? Лекарственный бюллетень «Medex» 2002, февраль, с. 2-3.
- Anonymous. Dipyrone Hearing of the German Drug Authority. Lancet 1986;II:737.
- A.T.I. Arzneimittelinformation: Vom Verdacht zur Diagnose, 2. Aufl., S. 5-14. Berlin 1998.
- Bottiger LE, Westerholm B. BMJ 1973;568:339-43.
- Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002;58:265-274.
- Communication to WHO, 9 August 2000.
- Decision of Drug Registration Bureau of SMCA. Minutes No.8 Draft of the Order of SMCA, 22 September 2000.
- Steinhausen KF. The effect of a drug bulletin on rational prescribing in hospitals of Fako division in South West province, Cameroon. University of Heidelberg, 1993.